Změna v preskripci antikoagulační terapie ve vztahu k závažné epistaxi


Change in anticoagulation therapy prescription in relation to severe epistaxis

Introduction: Epistaxis is vascular bleeding in the area of the nasal mucosa. Anticoagulation therapy increases the incidence of epistaxis. Anticoagulants are divided into direct and indirect depending on their effects. Direct anticoagulants are primarily novel oral anticoagulants (NOACs). Warfarin belongs to the group of indirect anticoagulants. Methodology: The retrospective study evaluates the benefit of the introduction of NOACs for otorhinolaryngology in connection with the occurrence of severe epistaxis. A comparison was done of the number of hospitalized adult patients with epistaxis over the course of 6 years during warfarin and NOAC treatment who were hospitalized with epistaxis at the ENT department of KNTB in Zlín between 2017–2022. The patient’s age and gender were also monitored. The severity of epistaxis was evaluated in relation to the used nasal packing and general anesthesia. The relationship with SÚKL data on the number of issued anticoagulant drugs is described. Results: During 6 years, a total of 221 patients were hospitalized for epistaxis, 32 were taking warfarin, and 20 were taking NOACs. The average age of patients with anticoagulant treatment was 78 years, represented by 61.5% men and 38.5% women. Over the years, we see a decrease in the number of epistaxis cases in warfarin patients; with NOACs the number is stationary. According to SÚKL statistics on preparations delivered to pharmacies in 2017 and 2022, there was a decrease in the prescription of warfarin by 44%; on the contrary, an increase of NOAC was up to 170%. Conclusion: With the decrease in the prescription of warfarin, we observe a reduced number of hospitalizations with severe epistaxis with this type of treatment. On the contrary, the increase in anticoagulation therapy with preparations from the NOAC group does not lead to an increase in the incidence of epistaxis, which also benefits the ENT field.

Keywords:

NOAC – warfarin – epistaxis – Anticoagulants


Autoři: Dagmar Zpěváková;  Vojtěch Beneda;  Martin Světlík
Působiště autorů: Oddělení otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, Krajská nemocnice T. Bati a. s., Zlín
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 73, 2024, No. 2, pp. 66-70.
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccorl202466

Souhrn

Úvod: Epistaxe je cévní krvácení v oblasti nosní sliznice. Antikoagulační terapie zvyšuje četnost záchytu epistaxe. Antikoagulancia se dle účinku dělí na přímá a nepřímá. Přímá antikoagulancia jsou především NOAC (novel oral anticoagulants). Do skupiny nepřímých antikoagulancií řadíme warfarin. Metodika: Retrospektivní studie hodnotí přínos zavedení NOAC pro otorinolaryngologii v souvislosti se vznikem závažné epistaxe. Srovnává počet hospitalizovaných dospělých pacientů s epistaxí v průběhu 6 let při léčbě warfarinem a NOAC, kteří byli hospitalizováni s epistaxí na ORL oddělení Krajské nemocnice Tomáše Bati (KNTB) ve Zlíně v letech 2017–2022. Dále byl sledován věk pacientů a pohlaví. Závažnost epistaxe byla hodnocena ve vztahu k použité nosní tamponádě a celkové anestezii. Byl popsán vztah s daty Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) o počtu vydaných antikoagulačních léčiv. Výsledky: Během 6 let bylo pro epistaxi hospitalizováno celkem 221 pacientů, 32 užívalo warfarin a 20 NOAC. Průměrný věk pacientů s antikoagulační léčbou byl 78 let, v zastoupení 61,5 % mužů a 38,5 % žen. V průběhu let vidíme pokles počtu epistaxí u pacientů s warfarinem, s NOAC je počet stacionární. Dle statistiky SÚKL o dodaných preparátech do lékáren v roce 2017 a 2022 došlo ke snížení preskripce warfarinu o 44 % a naopak ke zvýšení NOAC až o 170 %. Závěr: Poklesem preskripce warfarinu pozorujeme snížený počet hospitalizací se závažnou epistaxí s tímto typem léčby. Naopak nárůst antikoagulační terapie preparáty ze skupiny NOAC nevede ke zvýšení záchytu epistaxí, z čehož profituje i ORL obor.

Klíčová slova:

NOAC – antikoagulancia – warfarin – epistaxe

Úvod

Epistaxe

Epistaxe je přechodné krvácení z porušených cév v oblasti nosní sliznice. Během života se s ní setká až 60 % populace [1]. Pouze 6 % případů vyžaduje odborné lékařské ošetření. Vyskytuje se nejčastěji ve dvou věkových rozmezích, děti kolem 10 let a dospělí ve věku 70–79 let. Častější je výskyt v zimních měsících [2]. Ženy v období před menopauzou trpí na epistaxe méně často než muži díky ochrannému vlivu estrogenu [3]. Mezi hlavní rizikové faktory pro vznik epistaxí u dospělých pacientů se řadí antikoagulační terapie [4].

Nos je velmi bohatě cévně zásoben větvemi a. carotis externa i a. carotis interna vzájemně spojenými četnými anastomózami, žilní krev je odváděna do v. jugularis interna. Přibližně 90 % epistaxí vzniká z přední části nosního septa z oblasti bohaté venózní pleteně známé jako locus Kiesselbachi [5,6]. Dalším zdrojem přední epistaxe může být jedna z konečných větví a. ethmoidalis anterior známá jako S-point na nosním septu v úrovni úponu střední nosní skořepy. Může způsobovat závažnou epistaxi pro svůj arteriální charakter s dorzálním zatékáním krve, bývá často zaměněna za zadní epistaxi. Zadní epistaxe se typicky vyskytuje podél nosního septa v dorzálních částech nosní dutiny nebo v nosohltanu a vzniká většinou z větví a. sphenopalatina, z ethmoidálních arterií méně často [7]. Druhá známá venózní pleteň je Woodrufova pleteň, která je uložena na zadním konci dolní skořepy.

Příčiny vzniku epistaxí můžeme dělit na místní a celkové. Mezi místní příčiny patří trauma obličeje, akutní nebo chronická rinosinusitida, nádory, chirurgické výkony, mechanické dráždění, cizí tělesa, nazální aplikace drog, těžké ataky kašle, adenoidní vegetace. K celkovým příčinám řadíme léčbu antikoagulancii, antiagregancii, hypertenzi, cévní a hematologická onemocnění, jaterní, ledvinové a srdeční selhání, horečnaté infekce, hypovitaminózu vitaminu C, gestózy v graviditě.

Antikoagulancia

Antikoagulační léčiva snižují srážlivost krve, blokují koagulační faktory, a tím i vlastní koagulaci. Antikoagulancia jsou široce používána v mnoha interních i chirurgických oborech při stavech a onemocněních spojených s rizikem vzniku trombózy a následné embolie [8]. Obecně má klíčovou roli v koagulační kaskádě faktor II (trombin), který nejen dokončuje koagulační kaskádu, tedy přeměnu fibrinogenu na fibrin, ale také aktivuje další koagulační i antikoagulační faktory, aktivuje trombocyty prostřednictvím receptorů a ovlivňuje endotelové buňky [9]. Antikoagulancia lze rozdělit dle mechanizmu účinku na přímá a nepřímá. Přímá antikoagulancia inaktivují samotné koagulační faktory přítomné v plazmě, zatímco nepřímá antikoagulancia ovlivňují koagulační faktory snížením jejich tvorby v játrech.

Přímá antikoagulancia

Přímá antikoagulancia blokují především trombin a/nebo faktor Xa. Dělí se na přímé a nepřímé inhibitory.

Nepřímé inhibitory působí prostřednictvím aktivace antitrombinu (AT III), který přirozeně inhibuje trombin. Na tomto principu fungují např. hepariny. Indikují se ke krátkodobému podávání u akutních stavů nebo z preventivních důvodů.

Přímé inhibitory se váží přímo na trombin nebo faktor Xa, a tím selektivně blokují jejich funkci. Do této skupiny léčiv patří hirudiny a NOAC (novel oral anticoagulants). Hirudin je peptid přirozeně se vyskytující ve slinách pijavic (Hirudio medicinalis), v současnosti je na trhu dostupných několik rekombinantně vyrobených derivátů. NOAC zahrnují dvě skupiny léčiv gatrany inhibující přímo trombin (v ČR registrován dabigatran od roku 2011) a xabany (v ČR registrován rivaroxaban od roku 2012, apixaban od roku 2013 a edoxaban). Používají se jak k prevenci, tak i k léčbě tromboembolické nemoci. Dle posledního doporučení evropské kardiologické společnosti z roku 2016 jsou i lékem první volby u pacientů s fibrilací síní [10]. Nástup účinku je řádově v hodinách. Jedná se o léčiva, u nichž nebyl prokázán přínos rutinního monitorování antikoagulačního efektu. V případě nutnosti akutní operace či obtížně stavitelného krvácení lze stanovit hladinu léčiva v krvi laboratorně. Po vysazení léčiva dochází k rychlému poklesu účinku [9]. Nejsou indikovány u pacientů s těžkým renálním selháním kvůli jejich vylučování ledvinami. V současné době existuje dostupné antidotum pouze pro dabigatran – idarucizumab (Praxbind). Po jeho podání dochází k vymizení antikoagulačního účinku během několika minut. Specifická antidota pro rivaroxaban jsou ve stadiu vývoje [11].

Nepřímá antikoagulancia

Mezi nepřímá antikoagulancia řadíme warfarin, jedná se o kumarinový derivát. Má strukturu podobnou vitaminu K, působí jako jeho kompetitivní antagonista, snižuje tvorbu K dependentních koagulačních faktorů: II, VII, IX, X a antikoagulačních faktorů C a S. Antikoagulační účinek může být ovlivněn množstvím vitaminu K v potravě, např. v listové zelenině, nebo jeho vstřebáváním při malabsorpčním syndromu, při horečce, jaterních onemocněních, tyreotoxikóze. Účinek léčby nastupuje přibližně po 3 dnech, nutné jsou pravidelné kontroly. K monitoraci se využívá INR (international normalised ratio), standardizovaný poměr protrombinového času vzorku pacienta ke kontrole. Terapeutické rozmezí je 2–3,5 [12]. Účinek warfarinu kolísá, měření by mělo zpočátku probíhat každých 3–5 dnů, po ustálení jednou za 4 týdny, nyní existuje i možnost domácího monitorování jednou týdně. Léčba warfarinem je preferována u pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min.) [13]. Eliminace léčiva neprobíhá ledvinami, ale játry. Při předávkování s krvácivými komplikacemi se doporučuje podávání vitaminu K a čerstvě mražené plazmy.

Cíl práce

Cílem práce bylo zjistit korelaci poměru typu antikoagulační léčby s počtem případů závažné epistaxe při dané léčbě v průběhu 6 let.

 

Metodika

Jedná se o retrospektivní analýzu z údajů o dospělých pacientech, kteří byli hospitalizováni s diagnózou R040 – epistaxe na ORL oddělení v KNTB ve Zlíně v průběhu 6 let (2017–2022). Do analýzy byli zahrnuti všichni pacienti s diagnózou epistaxe bez ohledu na její příčinu. Byl sledován typ antikoagulační terapie, závažnost epistaxe dle druhu použité tamponády (přední, nebo zadní), nutnost revize v celkové anestezii. Do skupiny pacientů s přední tamponádou jsou zahrnuty všechny typy používaných tamponád na našem pracovišti – přední mastná, vstřebatelná typu gelaspon, polyvinylalkoholová. Skupina se zadní tamponádou zahrnuje i balonkovou [14]. Údaje o dodávkách léčivých přípravků do lékáren či jiných zdravotnických zařízeních byly čerpány z databází Státního úřadu pro kontrolu léčiv (SÚKL) [15].

Jako závažná epistaxe byla vyhodnocena taková, kdy pacient vyžadoval akutní hospitalizaci vzhledem k pokračování epistaxe i přes zajištění tamponádou, riziku recidivy krvácení, velkým krevním ztrátám, pro kolapsový stav.

Soubor obsahuje celkem 221 pacientů hospitalizovaných pro epistaxi v průběhu let 2017–2022. Tento soubor zahrnuje 169 (76,5 %) pacientů bez antikoagulační léčby, 32 (14,5 %) pacientů užívajících warfarin a 20 (9 %) pacientů s NOAC (graf 1). Průměrný věk pacientů s antikoagulační léčbou byl 78 let (48–93 let). Zastoupení mužů a žen z celkového počtu 52 pacientů s antikoagulancii bylo 61,5 % mužů (32) a 38,5 % žen (20). Průměrná hodnota INR při přijetí u pacientů s warfarinem byla 3,09 (1,62–5,38).

Graf 1. Zastoupení jednotlivých užívaných léků ze skupiny NOAC v daném souboru. Graph 1. Representation of individual used drugs from the NOAC group in the fi le.
Zastoupení jednotlivých užívaných léků ze skupiny NOAC v daném souboru. </br>Graph 1. Representation of individual used drugs from the NOAC group in the fi le.

Graf 2. Počty hospitalizovaných pacientů s antikoagulační terapií v průběhu 6 let. Graph 2. Numbers of hospitalized patiens with anticoagulant therapy during 6 years.
Počty hospitalizovaných pacientů s antikoagulační terapií v průběhu 6 let. </br> Graph 2. Numbers of hospitalized patiens with anticoagulant therapy during 6 years.

Graf 3. Graf vytvořený z dat získaných z ročních statistik SÚKL o počtech dodaných balení jednotlivých léčiv do lékáren a zdravotnických zařízení [15].
Graf vytvořený z dat získaných z ročních statistik SÚKL o počtech dodaných balení jednotlivých léčiv do lékáren a zdravotnických zařízení [15].
Graph 3. Graph created from data obtained from SÚKL annual statistics on the number of packages of individual medicines delivered to pharmacies and medical facilities [15].

Tab. 1. Rozdělení pacientů dle použité tamponády a počet výkonů v celkové anestezii.
Rozdělení pacientů dle použité tamponády a počet výkonů v celkové anestezii.
Tab. 1. Distribution of patients according to the tamponade used and the number of procedures under general anesthesia.

Výsledky

Během sledovaných 6 let došlo k poklesu počtu hospitalizovaných pacientů užívajících warfarin. V roce 2017 bylo přijato celkem 12 pacientů, v roce 2022 jen čtyři. Rok 2020 byl ovlivněn pandemií covidu-19, v tomto roce nebyl přijat žádný warfarinizovaný pacient. Počet pacientů s NOAC v průběhu let je spíše stacionární (graf 2).

Ke zjištění informací o preskripci jednotlivých antikoagulačních preparátů byly použity roční statistiky zveřejněné na internetových stránkách SÚKL o počtu dodaných balení léčiv do lékáren a zdravotnických zařízení ve sledovaných letech [15]. Ze získaných dat byl vytvořen graf (graf 3), v němž je možno pozorovat trend snižování preskripce warfarinu – mezi lety 2017 a 2022 klesl počet o 44 %. Naopak přípravků ze skupiny NOAC je předepisováno mezi danými léty výrazně více, nárůst je až o 170 %.

Při srovnání těchto dvou grafů vyplývá, že i přes výrazně přibývající množství pacientů užívajících NOAC v průběhu let nedochází k úměrnému navyšování hospitalizací pro epistaxi. Pacientů s warfarinem ubývá a klesá také počet hospitalizací.

Závažnost epistaxe byla hodnocena dle druhu použité tamponády k zastavení krvácení (přední, či zadní tamponáda) a nutnosti revizního ošetření v celkové anestezii (tab. 1). Ve skupině zadní tamponáda je zahrnuta i balonková tamponáda, na našem pracovišti byla použita ve 20 % případů, ve zbylých případech se jednalo o klasickou mulovou zadní tamponádu. Operační výkon v celkové anestezii byl vždy endoskopický, byl prováděn v případě pokračujícího krvácení, při recidivě závažného krvácení k vyloučení tumoru či jiné patologie dutiny nosní nebo při nespolupráci pacienta při odstraňování tamponády. Během všech operačních výkonů byl lokalizován zdroj krvácení v oblasti a. sphenopalatina v 61,8 % případů, a. ethmoidalis anterior ve 14,7 %, jasný zdroj krvácení nebyl nalezen ve 23,5 %.

U pacientů s antikoagulační léčbou ošetřených přední tamponádou nebylo třeba v žádném z případů výkonu v celkové anestezii. Zadní tamponádu bylo nutno provést u pěti pacientů s warfarinem a u šesti pacientů s NOAC. Shodně dva pacienti z obou skupin podstoupili operační výkon v celkové anestezii. Nebyla prokázána souvislost se závažnějším průběhem epistaxe a typem užívaného antikoagulancia.

 

Diskuze

Epistaxe je častý problém postihující v průběhu života až 60 % populace. Ve většině případů spontánně ustane, 6 % vyžaduje odborné lékařské ošetření. Je známo, že antikoagulační léčba zvyšuje riziko závažné epistaxe. Se stárnutím populace přibývá i pacientů s chronickými onemocněními a zvýšeným rizikem trombembolické nemoci či fibrilace síní, u nichž je nutná antikoagulační léčba [16]. Dříve běžně užívaný antikoagulační preparát warfarin je postupně nahrazován NOAC. Při léčbě warfarinem jsou nutné pravidelné kontroly INR, dodržování diety, dochází k častějšímu předávkování pacientů a k následným komplikacím, zvláště krvácivým. U léčby NOAC tato monitorace odpadá, mezi nežádoucí účinky patří rovněž krvácení, ale při vysazení preparátu dochází řádově v hodinách k úpravě koagulace. U dabigatranu existuje rovněž i účinné antidotum Praxbind, které zvrátí antikoagulační účinek během několika minut. Studie ARISTOPHANES zveřejněná v roce 2018 zabývající se rizikem mozkové mrtvice u pacientů s fibrilací síní prokázala nižší míru mortality u pacientů užívajících NOAC ve srovnání s warfarinem [17]. Islandská studie z dubna 2022 popisuje, že léčba warfarinem je spojena s vyšší mírou relevantní epistaxe ve srovnání s užíváním NOAC [18]. V hodnoceném souboru z naší nemocnice je vidět obecný trend klesající preskripce warfarinu a klesající počet hospitalizovaných pacientů s epistaxí s tímto preparátem. Nebyl však zde prokázán horší průběh epistaxe než u pacientů s NOAC.

Další velkou skupinou léčiv ovlivňujících vznik epistaxe jsou antiagregancia, protidestičkové přípravky. V této práci však nejsou hlavním sledovaným parametrem, i když takových pacientů bylo v souboru 54, s monoterapií, či duální antiagregací. Současné užívání antikoagulačního přípravu a protidestičkového se vyskytlo pouze ve třech případech a byli ošetřeni pouze přední mastnou tamponádou.

 

Závěr

Epistaxe v souvislosti s antikoagulační léčbou je běžnou součástí otorinolaryngologie. Nová perorální antikoagulancia představují bezpečnější variantu léčby ve srovnání s warfarinem. Významný nárůst preskripce NOAC ve sledovaných letech nezpůsobil zvýšení počtu hospitalizací pro epistaxi na našem pracovišti. Závažnost a průběh epistaxe však byl srovnatelný s warfarinizovanými pacienty.

 

Prohlášení o střetu zájmu

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

 

Poděkování

Poděkování patří MUDr. Zuzaně Balatkové, Ph.D. (Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole, Praha), za vedení atestační práce.


Zdroje

1. Pallin DJ, Chng YM, McKay MP et al. Epidemiology of epistaxis in US emergency departments, 1992 to 2001. Ann Emerg Med 2005; 46 (1): 77–81. Doi: 10.1016/j.annemergmed.2004.12.014.

2. Elahi MM, Parnes LS, Fox AJ et al. Therapeutic embolization in the treatment of intactable epistaxis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121 (1): 65–69. Doi: 10.1001/archotol.1995.01890010051 009.

3. Harry W, Daniell, MD. Estrogen preventiv of recurrent epistaxis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121 (3): 354. Doi: 10.1001/arch otol.1995.01890030080017

4. Send T, Bertlich M, Horlbeck F et al. Management and outcome of epistaxis under direct oral anticoagulants: a comparison with warfarin. Int Forum Allergy Rhinol 2019; 9: 120–124. Doi: 10.1002/alr.22210.

5. Kucik CJ, Clenney T. Management of epistaxis. Am Fam Physician 2005; 71 (2): 305–311.

6. Krulewitz NA, Fix ML. Epistaxis. Emerg Med Clin North Am 2019; 37 (1): 29–39. Doi: 10.1016/j.emc.2018.09.005.

7. Viehweg TL, Roberson JB, Hudson JW. Epistaxis: diagnosis and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2006; 64 (3): 511–518. Doi: 10.1016/ j.joms.2005.11.031.

8. DeWald TA, Washam JB, Becker RC. Anticoagulants: Pharmacokinetics, Mechanisms of Action, and Indications. Neurosurg Clin N Am 2018; 29 (4): 503–515. Doi: 10.1016/j.nec.2018.06.003.

9. Gregorová J, Tašková I et al (eds). Antikoagulační terapie. Praha: Maxdorf 2022: 15–25.

10. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37 (38): 2893–2962. Doi: 10.1093/ejcts/ezw313.

11. Kvasnička T. Nová antikoagulancia a jejich současné indikace. Med praxi 2012; 9 (5): 230–232.

12. Lincová D, Farghali H et al. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha:  Galén 2007: 272–277.

13. Witt DM, Clark NP, Kaatz S et al. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism. J Thromb Trombolysis 2016; 41 (1): 187–205. Doi: 10.1007/s11239-015-1319-y.

14. Knížek Z, Vodička J. Nosní tamponády – přehled materiálů. Otorinolaryngol Foniatr 2016; 65 (1): 35–42.

15. Státní úřad pro kontrolu léčiv SÚKL. Dodávky léčiv – se zaměřením na léčivé látky. 2023 [online]. Dostupné z: https: //www.sukl.cz/dodavky-leciv-se-zamerenim-na-lecive-latky.

16. Yaniv D, Zavdy O, Sapir E et al. The Impact of Traditional Anticoagulants, Novel Anticoagulants, and Antiplatelets on Epistaxis. Laryngoscope 2021; 131 (9): 1946–1951. Doi: 10.1002/lary.29417.

17. Lip GYH, Keshishian A, Li X et al. Effectiveness and Safety of Oral Anticoagulants Among Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. The ARISTOPHANES Study. Stroke 2018; 49 (12): 2933– –2944. Doi: 10.1161/STROKEAHA.118.020232.

18. Ingason AB, Rumba E, Hreinsson JP et al. Warfarin is associated with higher rates of epistaxis compared to direct oral anticoagulants: A nationwide propensity score-weighted study. J Intern Med 2022; 292 (3): 501–511. Doi: 10.1111/joim.13498.

Přijato k recenzi: 28. 9. 2023
Přijato k tisku: 19. 12. 2023

MUDr. Dagmar Zpěváková
Oddělení otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku
Krajská nemocnice T. Bati, a. s.
Havlíčkovo nábř. 600
762 75 Zlín
DasaManaskova@seznam.cz

Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se