Hypakuze u pacientů s Fabryho chorobou


Hearing loss in patients with Fabry disease

Introduction: Fabry disease (FD) is a rare hereditary lysosomal storage disease aff ecting diff erent organs, including the cochlea-vestibular system. It can lead to premature hearing loss and tinnitus. Early and correct dia gnosis of FD is important with a view of available therapy. Purpose: The aim of this study is to evaluate the degree of hearing loss in patients with FD. Additionally, to compare diff erences between male and female patients as well as the diff erences of types of FD in patients with diff erent phenotypes. Methods: This is a retrospective study of patients that had been examined in our out-patient offi ce in the years 2016–2020. We used 7-tone pure-tone audiometry (0,125–8 kHz). We compared audiograms of patients right and left ear, calculated average Fowler percentage of hearing loss on left ear, right ear and combined. We compared combined Fowler percentage of hearing loss in diff erent types of FD based on the disease phenotype. Moreover, we compared the progress of hearing loss in time in patients that were examined in our offi ce more than once. Results: We examined 121 patients (55 male, 66 female) with dia gnosed FD. Female patients exhibited 48.5% hearing loss in the right ear and 50% in the left ear. Mixed hearing loss occurred in 1.5% of females in the group. We observed sensorineural hearing loss in 63.6% in the right ear and 65.5% in the left ear within male patients. Mixed hearing loss appeared in 1.8% of male patients. Combined mean Fowler percentage of hearing loss in females was 8.8 % and in males 14.8 %. Female patients with the classic type of FD had signifi cantly worse hearing than females with any other type of FD. This was not observed in the male group. Conclusion: Patients with FD in our group of patients had mostly sensorineural hearing loss. Hearing loss of male patients with FD was signifi cantly worse than females.

Keywords:

hearing loss – Fabry disease – phenotype – alpha-galactosidase – audiometry


Autoři: H. Nováčková 1,2;  Š. Coufal 3 ;  M. Radilová 2;  R. Kaňa 2
Působiště autorů: Foniatrická klinika, VFN v Praze 1;  Oddělení otorinolaryngologie, VFN v Praze 2;  Laboratoř buněčné a molekulární imunologie, Mikrobio logický ústav AV ČR, v. v. i. 3
Vyšlo v časopise: Otorinolaryngol Foniatr, 72, 2023, No. 2, pp. 65-71.
Kategorie: Původní práce
doi: https://doi.org/10.48095/ccorl202365

Souhrn

Úvod: Fabryho choroba je vzácné dědičné střádavé onemocnění postihující různé orgány včetně vestibulokochleárního aparátu a může vést k předčasné hypakuzi a tinnitu. Časná a správná dia gnostika Fabryho choroby je důležitá pro zahájení terapie. Cíl práce: Cílem práce bylo zhodnocení hypakuze u pacientů s Fabryho chorobou, porovnání rozdílů mezi muži a ženami a mezi jednotlivými fenotypy. Materiál a metodika: Byla provedena retrospektivní studie u pacientů vyšetřených v naší ambulanci v rozmezí let 2016–2020 tónovou audiometrií na 7 frekvencích (0,125–8 kHz). Pacientům byly zhodnoceny audiometrické křivky na pravém a levém uchu, spočítány průměrné procentuální ztráty dle Fowlera na pravém a levém uchu a celkové, dále byly spočítány průměrné procentuální ztráty dle Fowlera u jednotlivých fenotypů Fabryho choroby. Závěrem jsme porovnali vývoj hypakuze v čase u pacientů vyšetřených vícekrát. Výsledky: Bylo vyšetřeno 121 pacientů (55 mužů a 66 žen) s prokázanou Fabryho chorobou. Ženy měly percepční hypakuzi vpravo ve 48,5 % a vlevo v 50 % případů. Kombinovanou hypakuzi mělo 1,5 % žen. Muži měli percepční hypakuzi vpravo v 63,6 % a vlevo v 65,5 %. Kombinovanou hypakuzi mělo 1,8 % mužů. Celkové průměrné procentuální ztráty dle Fowlera byly u žen 8,8 % a u mužů 14,8 %. Ženy s klasickým fenotypem měly statisticky významně horší sluch než ženy s ostatními fenotypy. U mužů nebyl žádný fenotyp statisticky významně horší. Závěr: Pacienti s Fabryho chorobu v našem souboru měli nejčastěji percepční hypakuzi. Hypakuze u mužů s Fabryho chorobou byla statisticky významně horší než u žen.

Klíčová slova:

fenotyp – porucha sluchu – Fabryho choroba – alfagalaktosidáza – audiometrie

Úvod

Historie

Fabryho choroba (nebo také Andersonova-Fabryho choroba) byla poprvé popsána v roce 1898 nezávisle na sobě Williamem Andersonem a Johannesem Fabrym [1, 2]. V roce 1947 dr. Pompen vyjadřuje podezření na primárně vrozenou chorobu poruchy metabolizmu [3]. V roce 1967 je popsán defi cit aktivity enzymu ceramidtrihexosidázy [4]. Defi cit tohoto enzymu, který je nazýván také jako alfagalaktosidáza A, vede k akumulaci glykosfi ngolipidů, která způsobuje klinické projevy Fabryho choroby [5].

Epidemiologie

Prevalence je celosvětově udávána v širokém rozsahu. V České republice je podle Rekové et al. prevalence Fabryho choroby odhadována na 1 : 76 000, dá se ale předpokládat, že vzhledem k různým projevům choroby bude pacientů více [6]. Ve Slovenské republice je podle Juríčkové et al. prevalence Fabryho choroby v roce 2021 1 : 113 526 [7].

Genetika

Fabryho choroba je vzácné dědičné střádavé lysozomální onemocnění vázané na chromozom X. Gen pro alfagalaktosidázu A je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu X a je popsáno více než 1 000 mutací genu. Tyto mutace mohou způsobit defi cit enzymu alfagalaktosidázy A, v jehož důsledku se akumulují glykosfingolipidy, především globotriaosylceramid (GL-3), v lysozomech buněk. Tato akumulace sekundárně způsobuje klinickou manifestaci choroby [8–10].

Ženy heterozygotky mohou mít také klinické projevy choroby z důvodu náhodné inaktivace jednoho X chromozomu. Tyto pacientky mají v každém orgánu mozaiky buněk s normálními a patologickými X chromozomy v různém poměru zastoupení. Projevy choroby u nich závisí na poměru typů inaktivovaných X chromozomů v každém orgánu. Většina těchto pacientek má méně závažné projevy choroby ve srovnání s muži [8–10].

Mutace genu pro alfagalaktosidázu A mohou vést ke klasické formě (první symptomy již v dětství) nebo late onset formě (první symptomy ve 4.–7. decenniu) choroby, ale zároveň mohou být i nepatogenní. Navzdory genetickému vyšetření může někdy být dia gnóza Fabryho choroby obtížná, protože existují i varianty genu s nejasným významem (variants of unknown significance – VUS) [11, 12].

Diagnostika

Včasná dia gnostika Fabryho choroby je důležitá, protože poté může být zahájena léčba ještě před projevy orgánového selhání. Dia gnostika je rozdílná u mužů a u žen. U mužů je dia gnostické stanovení aktivity alfagalaktosidázy A, která se stanovuje ze suché kapky krve. Aktivita enzymu je u mužů velmi nízká, nebo žádná. Referenční hodnota hladiny alfagalatosidázy A v suché kapce krve u mužů je 1,2 μmol/ l/ h ke stanovení dia gnózy Fabryho choroby v Centru pro Fabryho chorobu na II. interní klinice – klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. U žen je aktivita alfagalaktosidázy A v různém rozmezí, od snížené až po normální, kvůli náhodné inaktivaci chromozomu X v buňkách vzorku. K dia gnóze Fabryho choroby u žen je tedy nutné genetické vyšetření mutací genu pro alfagalaktosidázu A. U mužů je genetické vyšetření také důležité, protože umožní stanovit fenotyp nemoci podle typu mutace genu pro alfagalaktosidázu A [12, 13].

Klinické projevy

Glykosfi ngolipidy se akumulují především uvnitř buněk cévního endotelu a buněk hladké svaloviny a způsobují progresivní vaskulární okluzi, ischemii a postupně orgánovou dysfunkci. Pacienti s velmi nízkou (méně než 3%) reziduální aktivitou enzymů mají závažnější klasickou formu Fabryho choroby. Charakteristickými projevy mohou být epizody akutních bolestivých krizí (mučivé pálivé bolesti, které typicky začínají na dlaních a chodidlech a dále vyzařují centrálně do těla), ztráta citlivosti k teplu na rukou a na nohou, snížená tolerance chladu, chronické bolesti nebo dysestezie rukou a nohou, hypohidróza až anhidróza, angiokeratomy (typické cévní léze kůže), cornea verticillata (depozita v rohovce), gastrointestinální potíže (průjmy, bolesti břicha) a albuminurie. V pozdějším věku může docházet k progresivnímu renálnímu selhání, hypertrofi cké kardiomyopatii a cévním mozkovým příhodám. Mezi časté příznaky patří také progresivní a v brzkém věku počínající senzorineurální hypakuze. Pacienti s reziduální aktivitou enzymů v rozmezí 3–30% mají častěji mírnější late onset (atypickou) formu Fab ryho choroby, která má mírnější projevy a může být ohraničená pouze na jeden orgán [8–10, 13].

První symptomy klasické formy Fabryho choroby se typicky objevují již v dětství a symptomatické orgánové komplikace, jako jsou chronické renální selhání, hypertrofi cká kardiomyopatie, ztráta sluchu nebo cévní mozkové příhody, se objevují v rané dospělosti. Tyto komplikace mohou vést až k předčasné smrti pacientů. U pacientů s late onset formou se symptomy projevují v 4. až 7. decenniu. Heterozygotní ženy mohou být asymptomatické, nebo mohou mít mírný late onset fenotyp postihující jen jeden nebo několik málo orgánů, ale mohou mít i závažnou formu nemoci [12].

Hypakuze u pacientů s Fabryho chorobou

Hypakuze se u pacientů s klasickou formou Fabryho choroby může objevit již ve třetí dekádě věku a postupně se s věkem zhoršovat. Může být spojena s tinnitem a vertigem [12]. Typická je pro pacienty s Fabryho chorobou percepční hypakuze, která se s věkem postupně zhoršuje. U pacientů se může objevit i náhle vzniklá hypakuze. Sluchové prahy bývají celkově horší u nemocných mužů ve srovnání s nemocnými ženami. U pacientů se také častěji, ve srovnání s normální populací, vyskytuje tinnitus [14, 15]. Tinnitus může postihovat 27–38 % dospělých pacientů a může být prvním příznakem postižení sluchu [16].

K patofyziologii vzniku hypakuze u těchto pacientů může přispívat hromadění glykosfi ngolipidů v buňkách endotelu cév a v hladké svalovině, které postupně způsobí zužování, ischemii a obstrukci cév vyživujících kochleu [17]. V histopatologických nálezech temporálních kostí pacientů s Fabryho chorobou byla popsána hyperplastická mukóza a séropurulentní výpotek ve středním uchu, akumulace glykosfi ngolipidů v endotelu cév, atrofie stria vascularis a spirálního ligamenta a snížení počtu vláskových buněk [18].

Terapie

Léčba dospělých pacientů s Fabryho chorobou by měla být především zaměřena na předcházení nevratnému poškození tkání a selhání orgánů. Na léčbu by měl dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s Fabryho chorobou ve spolupráci s dalšími specialisty – neurologem, nefrologem, kardiologem, genetikem, otorinolaryngologem a dalšími. Základem terapie je ERT (enzyme replacement therapy), která je dostupná jako agalsidáza alfa (Replagal) a agalsidáza beta (Fabrazyme). Obě se podávají ve formě infuzí jedenkrát za 2 týdny. Důležitým aspektem je včasné zahájení léčby ERT. Muži s klasickou formou choroby by měli ihned zahájit léčbu ERT bez ohledu na příznaky. Ženy s klasickými mutacemi nebo muži s late onset formou choroby by měli zahájit terapii, pokud mají příznaky (klinické, laboratorní nebo na zobrazovacích metodách) poškození orgánů [12].

Kromě ERT terapie existuje ještě lék Galafold, což je farmakologický chaperon migalastat, který je indikován pouze u pacientů s určitými typy mutací. Migalastat se selektivně a reverzibilně váže na aktivní místa pouze určitých forem mutací enzymu alfagalaktosidázy A, enzym stabilizuje a usnadní mu správný transport do lysozomů, kde poté enzym může štěpit GL-3 [19].

Důležitými aspekty péče o pacienta jsou také úprava životního stylu (např. vyvarovat se extrémním teplotám) a preventivní opatření (např. profylaxe antitrombickým přípravkem kvůli zvýšené pravděpodobnosti vzniku iktů) [12].

V České republice je péče o pacienty koncentrována do Centra pro Fabryho chorobu na II. interní klinice – klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Cíl práce

Cílem práce bylo zhodnotit typy hypakuze (percepční, převodní, smíšená) u pacientů s Fabryho chorobou, kteří byli vyšetřeni v letech 2016–2020 na ORL oddělení VFN v Praze. Dále posoudit průměrné procentuální míry hypakuze u těchto pacientů podle výpočtu průměrných procentuálních ztrát sluchu dle Fowlera a porovnat rozdíly mezi muži a ženami. U pacientů byla ještě zhodnocena míra závažnosti hypakuze mezi jednotlivými fenotypy Fab ryho choroby (klasický, late onset, VUS, neznámý fenotyp – UNK). Na závěr byl u pacientů, kteří byli na naší ambulanci vyšetřeni vícekrát, také zhodnocen vývoj hypakuze v čase.

Metodika a popis souboru

Tato atestační práce je zpracována jako retrospektivní studie z období 1. 1. 2016–31. 12. 2020, kdy byli na ORL oddělení VFN v Praze vyšetřeni pacienti s prokázanou Fabryho chorobou, kterým byla provedena tónová audiometrie na 7 frekvencích v rozsahu 0,125–8 kHz na audiometru MAICO MA 50 a spočítány ztráty sluchu dle Fowlera.

Pacienti z celé České republiky jsou sledováni a léčeni v Centru pro Fabryho chorobu na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze. V tomto centru probíhá také dia gnostika Fabryho choroby. Tito pacienti jsou podle potřeby hospitalizováni na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze ke zhodnocení celkového stavu a průběhu choroby. Během této hospitalizace podstupují lékařská vyšetření u různých specialistů (např. kardiologie, nefrologie, oftalmologie, dermatologie) a většina z těchto pacientů je odeslána i na naši ambulanci k vyšetření sluchu. Data do této atestační práce byla shromážděna z elektronické a papírové dokumentace těchto pacientů a z podkladů o pacientech, které jsou vedeny v Centru pro Fabryho chorobu na II. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze.

Pacienti byli rozděleni podle pohlaví na 2 skupiny (muži a ženy). U každé skupiny byly zhodnoceny audiometrické křivky z prvního vyšetření (normakuze, percepční, převodní nebo kombinovaná hypakuze), dále byly spočítány průměrné ztráty sluchu dle Fowlera z prvního vyšetření v procentech zvlášť na pravém a levém uchu a celkově, tyto průměrné procentuální ztráty byly poté porovnány. Dále byly spočítány průměrné celkové procentuální ztráty dle Fowlera z prvního vyšetření u jednotlivých fenotypů Fabryho choroby (classic, late onset, VUS a UNK) a porovnány. Výsledky byly poté staticky zpracovány pomocí Wilcoxonova párového testu, Mannova- -Whitneyova testu a Fisherova exaktního testu v programu GraphPad Prism statistical software (version 8.1.1, GraphPad Software, San Diego, CA, USA). Statistickou hladinu významnosti jsme zvolili na hladině p = 0,05. Na závěr byl zhodnocen vývoj hypakuze u pacientů, kteří byli vyšetřeni na naší ambulanci vícekrát. U těchto pacientů musel být v tónovém audiogramu rozdíl minimálně 10 dB na jakékoli měřené frekvenci ve srovnání s prvním vyšetřením, abychom sluch považovali za zhoršený nebo zlepšený.

Přestože je tinnitus uváděn jako častý kochleární příznak u pacientů s Fabryho chorobou, v naší studii se jím nezabýváme. Data jsme sbírali pouze z ambulantních záznamů o pacientech a u většiny pacientů není informace, trpí-li na tinnitus, nebo ne. Z tohoto důvodu by jeho hodnocení nebylo validní. Bohužel se jedná o limity retrospektivní studie.

V této retrospektivní studii bylo postupováno podle zásad Helsinské deklarace a pacienti mají v Centru pro Fabryho chorobu podepsány souhlasy s výzkumným účelem.

Výsledky

Celkem za uvedené období bylo audiometricky vyšetřeno 121 pacientů s Fabryho chorobou, z toho 55 mužů a 66 žen. Z nich bylo za uvedených 5 let audiometricky vyšetřeno pouze jednou 79 pacientů (31 mužů, 48 žen), dvakrát 37 pacientů (20 mužů a 17 žen) a třikrát 5 pacientů (4 muži a 1 žena). Průměrný věk všech pacientů při prvním vyšetření je 49,3 roku, u žen 47,9 roku a u mužů 51 let. Nejmladšímu pacientovi bylo 18 let a nejstaršímu 77 let.

Z 66 žen mělo klasický fenotyp 35 žen, late onset 17 žen, VUS 11 žen a neznámý fenotyp (UNK) 3 ženy. Z 55 mužů mělo klasický fenotyp 20 mužů, late onset 24 mužů, VUS 7 mužů a UNK 4 muži (graf 1).

#899872

Při prvním vyšetření byla u žen na pravém uchu 33× (50 %) změřena normakuze (ztráty do 20 dB), 1× (1,5 %) kombinovaná hypakuze a 32× (48,5 %) percepční hypakuze (z toho 11× izolovaně na frekvencích 4–8 kHz). Na levém uchu u žen byla 32× (48,5 %) změřena normakuze, 1× (1,5 %) kombinovaná hypakuze a 33× (50 %) percepční hypakuze (z toho 15× izolovaně na frekvencích 4–8 kHz) (tab. 1).

Tab. 1. Výsledky prvního tónového audiometrického vyšetření u mužů a u žen.
Tab. 1. Results of the fi rst pure-tone audiometry in males and females.
Výsledky prvního tónového audiometrického vyšetření u mužů
a u žen. <br> 
Tab. 1. Results of the fi rst pure-tone audiometry in males and females.

Při prvním vyšetření mužů byla na pravém uchu 19× (34,5 %) změřena normakuze, 1× (1,8 %) kombinovaná hypakuze a 35× (63,6 %) percepční hyp akuze (z toho 18× izolovaně na frekvencích 4–8 kHz). Na levém uchu u mužů byla 18× (32,7 %) změřena normakuze, 1× (1,8 %) kombinovaná hypakuze a 36× (65,5 %) percepční hypakuze (z toho 18× izolovaně na frekvencích 4–8 kHz) (tab. 1).

Dále jsme spočítali průměrné procentuální ztráty dle Fowlera při prvním vyšetření u každého pohlaví zvlášť. U žen byly průměrné procentuální ztráty celkově 8,8 %, na pravém uchu 9,3 % a na levém uchu 7,1 %. U mužů byly průměrné procentuální ztráty celkově 14,8 %, na pravém uchu 15,8 %, na levém uchu 15,8 % (tab. 2). Tyto výsledky jsme statisticky porovnali. Statisticky nevýznamné byly rozdíly ztrát mezi pravým a levým uchem u žen (p = 0,5656) a mezi pravým a levým uchem u mužů (p = 0,4245). Dále jsme porovnali procentuální ztráty dle Fowlera mezi muži a ženami navzájem (graf 2). Je statisticky významný rozdíl v porovnání celkových ztrát dle Fowlera mezi muži a ženami (p = 0,0043). Podobné jsou výsledky při porovnání ztrát na pravém uchu mezi muži a ženami (p = 0,0076) a na levém uchu mezi muži a ženami (p = 0,0047).

Tab. 2. Průměrné procentuální ztráty dle Fowlera při prvním vyšetření u mužů (n = 55) a u žen (n = 66).
Tab. 2. Average Fowler percentage of hearing loss in male (N = 55) and female N = 66) patients at the fi rst examination.
Průměrné procentuální
ztráty dle Fowlera při prvním vyšetření
u mužů (n = 55) a u žen
(n = 66). <br> 
Tab. 2. Average Fowler percentage
of hearing loss in male (N = 55)
and female N = 66) patients at the
fi rst examination.

Porovnání ztrát dle Fowlera na pravém uchu mezi muži a ženami (p = 0,0076), na levém uchu mezi muži a ženami
(p = 0,0047) a porovnání celkových ztrát dle Fowlera mezi muži a ženami (p = 0,0043). <br> 
Graph 2. Comparison of Fowler percentage of hearing loss on right ear in males and females (P = 0.0076), on left ear in males
and females (P = 0.0047) and combined hearing loss in males and females (P = 0.0043).
Graf 2. Porovnání ztrát dle Fowlera na pravém uchu mezi muži a ženami (p = 0,0076), na levém uchu mezi muži a ženami (p = 0,0047) a porovnání celkových ztrát dle Fowlera mezi muži a ženami (p = 0,0043).
Graph 2. Comparison of Fowler percentage of hearing loss on right ear in males and females (P = 0.0076), on left ear in males and females (P = 0.0047) and combined hearing loss in males and females (P = 0.0043).

Nejhorší naměřené výsledky (celkové ztráty dle Fowlera větší než 50 %) při první návštěvě měli 3 muži a 1 žena. Všichni 3 muži měli percepční typ hypakuze a celkové ztráty dle Fowlera na úrovni 77,2 %; 89,6 % a 92,7 %. Jednalo se o muže ve věkovém rozpětí 48–60 let. Pacientkou s nejtěžší hypakuzí byla žena (38 let), která měla celkové ztráty dle Fowlera 81,7 %. Tato pacientka měla kombinovaný typ hypakuze.

Kombinovaný typ hypakuze měla 1 žena a 1 muž. Tato pacientka měla normální otoskopický nález a na tympanometrii oboustranně A křivky. Pacient s kombinovanou hypakuzí měl otomikroskopicky normální nález bez retrakcí na bubínku a se vzdušným středouším, tympanometricky měl oboustranně naměřené C křivky.

U vyšetřených pacientů jsme spočítali i průměrné celkové procentuální ztráty dle Fowlera při prvním vyšetření u jednotlivých fenotypů Fabryho choroby a porovnali je mezi sebou. U pacientek s klasickým fenotypem byly celkové průměrné ztráty dle Fowlera 11,1 %, u late onset fenotypu 6,3 %, u VUS 6,7 % a UNK 4,3 %. U mužských pacientů s klasickým fenotypem byly celkové průměrné ztráty dle Fowlera 21,5 %, u late onset fenotypu 7,5 %, u VUS 24 % a u UNK 8,4 % (tab. 3). Při statistickém porovnání celkových ztrát dle Fowlera u žen jsou výsledky statisticky významné při srovnání klasického fenotypu s ostatními fenotypy (s late onset fenotypem p = 0,0023; s VUS fenotypem p < 0,0001; s UNK fenotypem p < 0,0001). Statisticky nevýznamný je rozdíl při porovnání pacientek s late onset s VUS fenotypem (p = 0,287). Statisticky významné jsou dále rozdíly hyp akuzí při srovnání late onset s UNK fenotypem (p = 0,0011) a VUS s UNK fenotypem (p = 0,0447). U mužů je rozdíl mezi celkovými ztrátami dle Fowlera u klasického a late onset fenotypu statisticky nevýznamný (p = 0,5596). Statisticky významné jsou ovšem rozdíly ztrát při srovnání klasického fenotypu s VUS fenotypem (p = 0,0071) a s UNK fenotypem (p = 0,0004). Statisticky významné je také srovnání late onset fenotypu s VUS fenotypem (p = 0,0006) a s UNK fenotypem (p < 0,0001). Nevýznamný je rozdíl mezi VUS a UNK fenotypem (p = 0,5269).

Tab. 3. Celkové procentuální ztráty dle Fowlera při prvním vyšetření u jednotlivých fenotypů Fabryho choroby u mužů (n = 55) a u žen (n = 66).
Tab. 3. Combined Fowler percentage of hearing loss in diff erent types of Fabry disease based on the disease phenotype in males (N = 55) and females (N = 66).
Celkové procentuální
ztráty dle Fowlera při prvním vyšetření
u jednotlivých fenotypů
Fabryho choroby u mužů (n = 55)
a u žen (n = 66). <br> 
Tab. 3. Combined Fowler percentage
of hearing loss in diff erent
types of Fabry disease based on
the disease phenotype in males
(N = 55) and females (N = 66).

Na závěr jsme porovnali celkové procentuální ztráty dle Fowlera u pacientů, kteří byli audiometricky vyšetřeni na naší ambulanci vícekrát. Celkem dvakrát bylo vyšetřeno 17 žen, u 3 (17,6 %) z nich došlo mezi prvním a druhým změřením ke zhoršení sluchu, u 4 (23,5 %) došlo ke zlepšení sluchu a 10 (58,8 %) pacientek mělo sluch beze změny. Jediná pacientka byla audiometricky vyšetřena celkem třikrát. U této pacientky došlo ke zhoršení sluchu mezi prvním a třetím měřením. Celkem dvakrát bylo audiometricky vyšetřeno na naší ambulanci 20 mužů. Z nich 8 (40 %) mělo při druhém vyšetření sluch horší než při prvním vyšetření, 3 (15 %) pacienti měli sluch při druhém vyšetření zlepšen a 9 (45 %) pacientů mělo sluch beze změny. Celkem třikrát byli audiometricky vyšetřeni 4 muži. Všichni čtyři měli sluch při třetí návštěvě horší než při první.

Diskuze

První velká studie Fabryho choroby ve Velké Británii byla provedena MacDermotem et al. na základě speciálních dotazníků, které byly zaslány 98 hemizygotním mužům s Fabryho chorobou. V této studii je porovnávána prevalence, mortalita, projevy a dopad choroby na pacienty. Výsledkem bylo, že projevy Fab ryho choroby jsou četné s různou progresí u jednotlivých pacientů. Novým zjištěním ve studii bylo, že u mužských pacientů s Fabryho chorobou je častá senzorineurální ztráta sluchu. Z dotazovaných se 61 pacientů vyjádřilo ke stavu sluchu, z nich 41 % pozorovalo zhoršení sluchu. Audiometrické vyšetření bylo provedeno u 23 pacientů. Podle audiogramů se jednalo o lehkou až těžkou ztrátu sluchu ve vysokých frekvencích u 78 % pacientů [20]. Ve shodě s těmito závěry i v našem souboru u mužů jasně převažovala percepční hyp akuze (vpravo u 63,6 % a vlevo u 65,5 % mužů). V našem souboru pacientů převažoval percepční typ hypakuze i mezi ženami (na pravém uchu u 48,5 % žen, na levém uchu u 50 % žen). Tento typ hyp akuze byl následovaný kombinovanou hyp akuzí, která byla změřena celkem u 1 ženy (1,5 % žen) a 1 muže (1,8 % mužů). Převodní typ hypakuze nebyl v našem souboru zachycen ani u jednoho pacienta. Ostatní pacienti měli audiometrické křivky na úrovni normakuze (ztráty do 20 dB). Tyto výsledky jsou ve shodě se zahraničními studiemi, kde u pacientů převládá percepční typ hypakuze [14, 21, 22].

V zahraničních studiích se často uvádí, že pro Fabryho chorobu je typická percepční hypakuze především ve vysokých frekvencích 4–8 kHz [14, 21]. V našem souboru pacientů je percepční hypakuze izolovaně na frekvencích 4–8 kHz celkem u 16,7 % žen na pravém uchu a 22,7 % žen na levém uchu. U mužů byla izolovaná hypakuze na frekvencích 4–8 kHz změřena celkem u 32,7 % pacientů.

V našem souboru pacientů mají muži ve srovnání se ženami statisticky významně horší ztráty dle Fowlera celkové, i na každém uchu zvlášť. Také zde jsou naše závěry shodné se zahraničními pracemi [14, 22]. Ovšem existují i studie, jejichž výsledky uvádí horší hypakuzi u žen než u mužů. Například Eyermann et al. ve své studii z roku 2019 uvádějí, že ženy byly více postižené sluchovou ztrátou než muži. Autoři toto ale připisují velkému rozdílu průměrného věku mezi pohlavími (47,6 roku u žen a 27,4 roku u mužů) [21]. V našem souboru je věkový rozdíl mezi pohlavími malý. Průměrný věk u žen je 47,9 roku a u mužů 51 let.

Nejhorší naměřené výsledky při první návštěvě měli 3 muži a 1 žena (celkové ztráty dle Fowlera v rozmezí 77,2–92,7 %). Pacientům s tak těžkým postižením sluchu může být doporučena další péče cestou foniatra a přidělení sluchadla nebo event. zvážení kochleární implantace.

Statisticky jsme zpracovali také celkové procentuální ztráty dle Fowlera u jednotlivých fenotypů Fabryho choroby u každého pohlaví zvlášť. U žen má klasický fenotyp největší průměrné celkové procentuální ztráty dle Fowlera (11,1 %) při srovnání s ostatními fenotypy. Tyto výsledky jsou vysoce statisticky významné. U mužů ani jeden z fenotypů nemá ve srovnání se všemi ostatními fenotypy statisticky významně horší nebo lepší výsledky. Tyto výsledky se shodují se zahraniční literaturou jen částečně. Yazdanfard et al. ve své studii popisují, že ve výsledcích nebyl žádný rozdíl v úrovni sluchu mezi pacienty s klasickou a neklasickou formou Fabryho choroby [14]. V naší práci je statisticky významný rozdíl mezi klasickým a neklasickým fenotypem choroby u žen, ovšem u mužských pacientů je tento rozdíl statisticky nevýznamný.

Porovnání audiometrických křivek pacientů, kteří byli vyšetřeni vícekrát, ukázalo, že jen u 17,6 % žen došlo mezi prvním a druhým měřením ke zhoršení sluchu. U ostatních pacientek byl sluch při druhé návštěvě zlepšený nebo stejný. Zatímco u mužů došlo při druhé návštěvě ke zhoršení sluchu ve 40 % případů. U zbývajících 60 % mužů byl sluch stejný nebo zlepšený. U všech pěti pacientů (1 žena, 4 muži), kteří byli vyšetřeni celkem třikrát, došlo ke zhoršení hypakuze mezi prvním a třetím vyšetřením.

Podle Schuknechta et al. existují 4 patologické typy presbyakuze – ztráta smyslových buněk, atrofie stria vascularis, ztráta kochleárních neuronů, převodní porucha vnitřního ucha bez patologického korelátu ve světelném mikroskopu. Podle jejich studie na histologických nálezech temporálních kostí 21 pacientů s prebyakuzí se u většiny pacientů vyskytuje kombinace jednotlivých patologických typů. Nejčastější patologickou změnou u stárnoucí kochley je totální degenerace kochleárních neuronů, tzv. primární neuronální degenerace, která postihuje dendrity, soma a axon [23]. Jak již bylo uvedeno výše, podle studie z roku 1989, která se zabývá i histopatologickými nálezy na temporálních kostech u dvou pacientů s Fabryho chorobou, byla popsána atrofie stria vascularis a spirálního ligamenta a snížení počtu vláskových buněk. Tyto nálezy by odpovídaly dvěma ze čtyř Schuknechtem uvedených patologických typů u presbyakuze. Dále byla u pacientů s Fabryho chorobou popsána akumulace sfi ngolipidů v endotelů cév. Bohužel u pacientů s Fabryho chorobou neexistuje více studií, které by se zabývaly histopatologickými nálezy na kochleách těchto pacientů [16].

V České republice proběhla v letech 2016–2019 studie, kdy u 181 mužských pacientů se senzorineurální hyp akuzí a/ nebo tinnitem byla vyšetřena hladina alfagalaktosidázy ze suché kapky krve. U žádného z těchto pacientů nebyla potvrzena Fabryho choroba. Z této studie vyplývá, že tinnitus a senzorineurální hyp akuze u mužů nejsou relevantní symptomy pro screening Fabryho choroby [24].

Závěr

Fabryho choroba je vzácné dědičné onemocnění. Hypakuze u těchto pacientů sice nepatří mezi život ohrožující příznaky, ovšem může zhoršovat kvalitu jejich života.

Z výsledků této práce vyplývá, že pacienti s Fabryho chorobou mají nejčastěji percepční typ hypakuze. Muži mají statisticky významně těžší míru hypakuze ve srovnání s ženami. Ženy s klasickým fenotypem mají statisticky významně největší celkové ztráty dle Fowlera ve srovnání s ženami s ostatními fenotypy. U mužů se jednoznačné statisticky významné rozdíly mezi fenotypy nepodařilo prokázat. U pacientů, které jsme během 5 let vyšetřili vícekrát, je vývoj hypakuze v čase různý, což může být způsobeno dalšími faktory (např. léčba pacientů), které by mohly být zajímavým námětem dalšího výzkumu.

Prohlášení o střetu zájmu

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou fi rmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

ORCID autorů
Š. Coufal ORCID 0000-0001-6950-1813.

Přijato k recenzi: 21. 6. 2022
Přijato k tisku: 31. 7. 2022

 

MU Dr. Hana Nováčková
Foniatrická klinika
VFN v Praze
Žitná 24
120 00 Praha 2
novackova.hanka@gmail.com

Otorinolaryngol Foniatr 2 70 023; 72(2): 65– 71


Zdroje

Závěr Fabryho choroba je vzácné dědičné onemocně1. Anderson W. A case of angiokeratoma. Br J Dermatol 1898; 10: 113–117.

2. Fabry J. Ein Beitrag zur Kenntniss der Purpura haemorrhagica nodularis (Purpura papulosa haemorrhagica Hebrae). Arch Dermat 1898; 43; 187–200.

3. Pompen AW, Ruiter M, Wyers HJ. Angiokeratoma corporis diff usum (universale) Fabry, as a sign of an unknown internal disease; two autopsy reports. Acta Med Scand 1947; 128(3): 234–255. Doi: 10.1111/ j.0954-6820.1947. tb06596.x.

4. Brady RO, Gal AE, Bradley RM et al. Enzymatic defect in Fabry‘s disease. Ceramidetrihexosidase defi ciency. N Engl J Med 1967; 276(21):1163–1167. Doi: 10.1056/ NEJM196705252762 101.

5. Kelash F, Kujtan L, Mallidi PV. Acroparesthesia in a female: dia gnostic dilemma. Case Rep Med 2014; 2014: 172197. Doi: 10.1155/ 2014/ 172 197.

6. Reková P, Sedláková K, Dostálová G et al. Fabryho choroba, přehled problematiky a nejčastější neurologické projevy. Cesk Slov Neurol N 2018; 81(2): 156–163. Doi: 10.14735/ amcsnn2018 156.

7. Jurickova K, Jungova P, Petrovic R et al. Fabry Disease in Slovakia: How the Situation Has Changed over 20 Years of Treatment. J Pers Med 2022; 12(6): 922. Doi: 10.3390/ jpm12060922.

8. Arends M, Wanner C, Hughes D et al. Characterization of Classical and Nonclassical Fabry Disease: A Multicenter Study. J Am Soc Nephrol 2017; 28(5): 1631–1641. Doi: 10.1681/ ASN.2016090964.

9. Michaud M, Mauhin W, Belmatoug N et al. When and How to Dia gnose Fabry Disease in Clinical Pratice. Am J Med Sci 2020; 360(6): 641–649. Doi: 10.1016/ j.amjms.2020.07.011.

10. Schiff mann R. Fabry disease. Handbook of Clinical Neurology 2015; 132: 231–248. Doi: 10.1016/ B978-0-444-62702-5.00017-2.

11. Smid BE, Hollak CE, Poorthuis BJ et al. Dia gnostic dilemmas in Fabry disease: a case series study on GLA mutations of unknown clinical signifi cance. Clin Genet 2015; 88(2): 161–166. Doi: 10.1111/ cge.12449.

12. Ortiz A, Germain DP, Desnick RJ et al. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Mol Genet Metab 2018; 123(4): 416–427. Doi: 10.1016/ j.ymgme.2018.02.014.

13. El-Abassi R, Singhal D, England JD. Fabry‘s disease. J Neurol Sci 2014; 344(1–2): 5–19. Doi: 10.1016/ j.jns.2014.06.029.

14. Yazdanfard PD, Madsen CV, Nielsen LH et al. Signifi cant hearing loss in Fabry disease: Study of the Danish nationwide cohort prior to treatment. PLoS One 2019; 14(12): e0225071. Doi: 10.1371/ journal.pone.0225071.

15. Keilmann A, Hegemann S, Conti G (eds). Fabry disease and the ear. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G (eds). Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis 2006.

16. Rodrigues J, Azevedo O, Sousa N et al. Inner ear involvement in Fabry disease: Clinical and audiometric evaluation of large cohort of patients followed in a reference centre. Eur J MedGenet 2018; 61(6): 341–347. Doi: 10.1016/ j. ejmg.2018.01.006

. 17. Germain DP, Avan P, Chassaing A et al. Patients aff ected with Fabry disease have an increased incidence of progressive hearing loss and sudden deafness: an investigation of twenty-two hemizygous male patients. BMC Med Genet 2002; 3: 10. Doi: 10.1186/ 1471-2350-3-10.

18. Schachern PA, Shea DA, Paparella MM et al. Otologic histopathology of Fabry‘s disease. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98(5 Pt 1): 359–363. Doi: 10.1177/ 000348948909800509.

19. McCaff erty EH, Scott LJ. Migalastat: A Review in Fabry Disease. Drugs 2019; 79(5): 543–554. Doi: 10.1007/ s40265-019-01090-4.

20. MacDermot KD, Holmes A, Miners AH. Anderson- Fabry disease: clinical manifestations and impact of disease in a cohort of 98 hemizygous males. J Med Genet 2001; 38(11): 750–760. Doi: 10.1136/ jmg.38.11.750.

21. Eyermann C, Raguin T, Rohmer D et al. Cochleovestibular manifestations in Fabry disease: Importance of screening and systematic ENT evaluation. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis 2019; 136(4): 273–279. Doi: 10.1016/ j.anorl.2019.04.014.

22. Hegemann S, Hajioff D, Conti G et al. Hearing loss in Fabry disease: data from the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2006; 36(9): 654–662. Doi: 10.1111/ j.1365-2362.2006.01702.x.

23. Schuknecht HF, Gacek MR. Cochlear pathology in presbycusis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1993; 102(1 Pt 2): 1–16. Doi: 10.1177/ 000 34894931020S101.

24. Holy R, Hlozkova T, Prochazkova K et al. Prevalence of Fabry disease in men with tinnitus and sensorineural hearing loss. J Appl Biomed 2021; 19(1): 57–61. Doi: 10.32725/ jab.2021.003.

Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se